Komplexe Systeme - Nichtlineare Systeme - Polyklonales T-Zell-Nischen-Modell

Hans H. Diebners Forschung

Polyklonales T-Zell-Nischen-Modell

dx_i/dt = 1/τ_i x_i (1 - x_i/k_i)
k_i = v_i Σ_j r_ij
r_ij = a_ijx_ip_j/Σ_ka_kjx_k
i = 1, ... , M (#species = 2 #clones)
j = 1, ... , N (#niches)

Number of clones: M/2 = 20
Each clone has a healthy and an oncogenetic variant, i.e.,
Number of species: M = 40

Number of niches: N = 20
healthy clones
    i = 0,...,M/2
preleukemic clones
    i = M/2+1,...,M
Initial values:
    x_i(0) = Rand[1.5,2.5]
          ∀ i = 1,...,M/2
    x_i(0) = Rand[0.5,1.5]
          ∀ i = M/2+1,...,M
cell cycle time:
    τ_i = 8.0 ∀ i = 1,...,M/2
    τ_i = tuneable ∀ i = M/2+1,...,M
Niche sizes:
    p_j = 100 ∀ i = 1,...,N
Resource efficiency:
    v_i = 1 ∀ i = 1,...,M/2
    v_i = tuneable ∀ i = M/2+1,...,M
Avidity:
    a_kj = Gaußian(s,βs)
         + Gaußian(u,βu) if k = j
    a_kj = Gaußian(u,βu) if k ≠ j
    k=i if i≤M/2; k=i-M/2 if i>M/2
    s = 1 ∀ i = 1,...,M/2
    s = tuneable ∀ i = M/2+1,...,M
    u = 1/N ∀ i = 1,...,M/2
    u = tuneable ∀ i = M/2+1,...,M
    β = tuneable

Quellen: Sebastian Gerdes, Sebastian Newrzela, Ingmar Glauche, Dorothee von Laer, Martin-Leo Hansmann and Ingo Roeder Mathematical modeling of oncogenesis control in mature T-cell populations, Front. Immunol., 2013 | doi: 10.3389/fimmu.2013.00380.
Hans H. Diebner, Jörg Kirberg, and Ingo Roeder: An evolutionary stability perspective on oncogenesis control in mature T-cell populations. J. of Theor. Biol., 389, 88-100, 2016.

In der Simulation sind die Zeitreihen der Wachstumsdynamiken von 20 T-Zell-Klonen über 1000 Zeiteinheiten gezeigt. Zehn Klon-Konzentrationen sind grün eingefärbt und die restlichen zehn rot. Die beiden Subpopulationen sind unabhängig voneinander parametrisierbar. Man geht davon aus, dass sich in einer Gesamt-T-Zell-Population immer auch präleukämische Mutanten befinden, die andere Wachstums- bzw. Proliferationsparameter besitzen. Die rote Teilpopulation steht für die onkogene Teilpopulation, deren Parameterwerte mit den Schiebereglern durchgestimmt werden können. Man kann auf diese Weise testen, für welche Parameterwerte sich die onkogene Variante gegenüber der gesunden Teilpopulation durchsetzen kann oder nicht. Die voreingestellten Werte sind für beide Subpopulationen die gleichen. Die unterschiedlichen (voreingestellten) Zeitreihen der Klone ergeben sich durch die zufällige Wahl der Anfangswerte im Interval (1,2].

Die Verdrängung der einen Teilpopulation durch die andere ist durch den Wettbewerb um die Ressourcen bedingt. Grundsätzlich genügt das Wachstum jeder Klon-Population, c_i(t), einer logistischen Wachstumsdynamik. Die Umweltkapazität k_i jedes Klons hängt jedoch von den Konzentrationen der anderen Klone und deren dynamischer Parameter ab. Beispielsweise hängt die Proliferation von T-Zellen von der Aktivierung durch Selbstpepide des MHC (major histo-compatibility complex) ab. Vor allem die Parameterwerte a_ij (Avidität von Klon i zur Ressource j) reflektieren den Grad der Kompetition der T-Zellen um diese Selbstpepide. Stand der Forschung ist, dass den Klonen jeweils spezifische Selbstpepide zugeordnet sind, die man in Anlehnung an die Ökologie "Nischen" nennt. Jedoch besitzen die T-Zellen neben den ihnen zugeordneten Nischen auch eine (geringere) Avidität zu den anderen Peptiden. Die Aviditätsmatrix wird aus einer Gaussverteilung bestimmt, wobei die Mittelwerte und Standardabweichungen mit den Schiebereglern eingestellt werden können.

Im Normalfall gelingt es den T-Zellen, die onkogenen Varianten zu unterdrücken, weil im gesunden Immunsystem die Wettbewerbsbedingungen für die gesunden Zellen die besseren sind. Mit dem hier vorgestellten Modell sollen gezielt Experimente angeregt werden. Außerdem soll das Modell aufgrund der zukünftigen Untersuchungsergebnisse angepasst werden.