Hans H. Diebners Forschung

T-Zell-Modell mit Quorum Sensing

dx1/dt = ν11x11Hx1e-x1112f(t)x113x1
dx2/dt = -μ2x22Hx2e-x222Af(t)x2212f(t)x123x232f(t)x3-βx2x4
dx3/dt = -μ3x33Hx3e-x333Af(t)x2x313x123x232f(t)x3+βx2x4
dx4/dt = ν44x4κ4/(κ4+x2)4Ax2x4 (mit QS)
dx4/dt = ν44x44AσIL-2x4 (ohne QS, x2 durch Konstante σIL-2 ersetzt)
f(t) = 0 für t ≤ 7d;
f(t) = 1 für 7d < t ≤ 14d;
f(t) = exp(-0.027*(t-14d)) für t > 14d;   t in Tagen.
ν1 = ν4 = 0.0 cells hours-1
μ1 = μ2 = μ3 = μ4 = 0.01 hours-1
λ1H = 0.02 hours-1
λ2H = 0.022-0.08 hours-1
λ3H = 0.05 hours-1
λ2A = λ3A = λ4A = 10-5 cells-1hours-1
κ1 = 1000 cells;    κ2 = 600 cells
κ3 = 2000 cells;    κ4 = 10 cells
α12 = α13 = α23 = α32 = 0.01 hours-1
β = 0.0001 cells-1hours-1
x1(0) = 100;   x2(0) = 30;   x3(0) = 3200;   x4(0) = 350;

  = proliferation rate λ2H
Das T-Zell-Modell ist der Publikation "J. Reynolds et al.: A mathematical perspective on CD4+ T cell quorum-sensing. J.Theo.Biol., 2014 (in print)" entnommen.

In der Publikation von Reynolds et al. wird vor allem die Wirkung der regulierenden T-Zellen im Immunsystem diskutiert. Auch nach mehreren Jahrzehnten der Einführung der klonalen Selektivität von Niels Jerne bleibt teilweise rätselhaft, wie trotz möglichst umfassendem Spektrum an antigenspezifischer Immunzellen eine Autoimmunität verhindert wird. Seit einigen Jahren wird in Bezug auf die T-Zell-Population die selbstregulierende Wirkung eines speziellen T-Zell-Phänotyps, der regulierenden T-Zellen (Treg) diskutiert. Die Autoren bringen außerdem das mittlerweile bei einigen Bakterien bekannte "Quorum-Sensing" ins Spiel. Dieser Hypothese zufolge sind die Tregs in der Lage, die Menge der vorhandenen T-Zellen eines bestimmten Phänotyps, nämlich IL-2-produzierende Zellen zu erkennen. Das von den T-Zellen produzierte Interleukin-2 wirkt autokatalytisch und verstärkt die Proliferation. Die Tregs verbrauchen IL-2 und sorgen so für eine Regelung der T-Zell-Vermehrung.

Die für die Dynamik entscheidenden T-Zell-Subpopulationen in der Peripherie (d.h. in den Blut- und Lymphgefässen flotierende Zellen) reifen zunächst im Thymus und werden mit den relativen Raten ν1 und ν2 als naive (antigen-unerfahrene) und regulierende T-Zellen (x1 und x4 im Modell) in die Peripherie entlassen. Entweder durch Kontakte mit Eigenproteinen oder mit fremden Antigenen werden die naiven T-Zellen "aktiviert" (antigen-erfahren) und entweder zu IL-2-produzierenden (x2) oder zu nicht-IL-2-produzierenden Zellen (x3) umgewandelt.

Die rot markierten Terme im dynamischen Modell sind die Quorum-Sensing-Mechanismen. Abhängig von der Menge an IL-2-produzierenden T-Zellen (x2) erfahren die regulierenden Zellen (x4) einen Zuwachs und entnehmen (und regulieren) dabei (x2). In der dargestellten Simulation über ca. 40 Tage ist ν1 = ν2 = 0, d.h., es findet keine Neuproduktion durch den Thymus mehr statt (mit zunehmendem Alter ist das normal). Die bereits vorhanden T-Zellen befinden sich durch Proliferation (Raten λ) und Absterben (Raten μ) in einem homeostatischen Gleichgewicht. Am siebten Tag findet eine Infektion (Antigeneintrag f(t)) mit f(t) = 1 statt, die bis zum 14ten Tag anhält und dann exponentiell abklingt. Davor war f(t) = 0. Man erkennt den schnellen Zuwachs an IL-2-produzierenden Zellen, die für die Immunantwort wichtig sind, aber dank der Wirkung durch die Tregs nach der Infektion auch schnell wieder herunter reguliert werden, um Autoimmunität zu verhindern.

Mit dem Schiebegegler kann die Proliferationsrate der λ2H der IL-2-produzierenden T-Zellen variiert werden. Mann erkennt den kontraintuitiven Effekt, dass mit zunehmender Proliferationsrate die Konzentrationen sowohl von x2 als auch von x3 flacher verlaufen. Die verstärkte Proliferation wird nämlich durch die vermehrte Produktion an regulierenden T-Zellen abgefangen. Damit wird eine ungesunde Überproduktion von aktiven T-Zellen verhindert.
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